Når vi er syge, og vores immunforsvar skal gøre os raske, er det afhængigt af at kunne se på overfladen af vores celler, at der er noget fremmed indeni. Immunceller, nærmere bestemt T-celler, låser sig fast på cellens overflade og dræber den kræft, det virus eller det patogen, der er tale om, så længe de kan identificere truslen. Vores celler advarer immunforsvaret om den ubudne gæst via særlige proteiner kaldet HLA-molekyler (humane leukocyt-antigenmolekyler, se faktaboks). De er ansvarlige for at give immunforsvaret besked om, at noget er galt.
”Når en celle bliver inficeret, er det, der er inde i den, skjult for immunforsvaret, som lever uden for cellerne. Årsagen til, at kroppen kan opdage, at der er noget, der gemmer sig inde i cellen, er HLA-klassemolekyler og det faktum, at de tager fragmenter af proteiner fra patogenet inde i cellen, transporterer dem til overfladen og viser dem frem. Hvis fragmenterne har egenskaber, der ikke bliver genkendt som dine, sætter immunforsvaret gang i en reaktion, som dræber cellen,” siger Morten Nielsen, der er professor på DTU Sundhedsteknologi og medforfatter til en ny artikel i Science Advances, der beskriver kortlægningen af mere end 96 procent af hele HLA-klasse II-landskabet.
Han fortsætter:
”Men reglerne for, hvilke proteinfragmenter der vises og ikke vises, og hvilke andre egenskaber de har, har været meget uklare i mange år fordi der er rigtig mange forskellige HLA-varianter. Man kan sige, at der er mere end 50.000 måder at vise vores proteinfragmenter på.”
Morten Nielsen har arbejdet med HLA i de seneste 20 år og har ydet væsentlige bidrag til processen bag udvikling af behandlinger, der hjælper og træne immunforsvaret i at bekæmpe sygdomme. Mange af fremskridtene inden for immunterapi mod kræft har f.eks. en forbindelse til værktøjer udviklet af Morten Nielsen.
I artiklen Accurate prediction of HLA class II antigen presentation across all loci using tailored data acquisition and refined machine learning, der for nylig er offentliggjort i Science Advances, er det lykkedes for forskere fra DTU, University of Oklahoma, Leiden University og virksomheden pureMHC at kortlægge hele systemet, eller, som det kaldes i artiklen, ”specificitetstræet” for HLA-klasse II.
20 år undervejs
Det har af flere grunde taget 20 år at færdiggøre kortlægningen af HLA-klassens specificitetslandskab. For det første er det aldrig ens fra person til person. Vores gener er meget forskellige, så forskellige mennesker har forskellige slags HLA, der genkender forskellige dele af et patogen.
Selvom de alle spiller en afgørende rolle i immunforsvarets funktion ved at vise proteinfragmenterne, påvirker de vores helbred på forskellige måder. Nogle gør os mere tilbøjelige til at få autoimmune sygdomme, hvor immunforsvaret angriber kroppen. Nogle gør os mere tilbøjelige til at afstøde et transplanteret organ. Nogle har indvirkning på, hvor godt vores immunforsvar reagerer på behandlinger, f.eks. vacciner eller lægemidler.
Alle HLA-klasse II-molekyler består desuden af to dele: en alfa-del og en beta-del. De kommer igen fra tre forskellige grupper af gener: DR, DP og DQ. DR-gruppen har et primært gen, DRB1, og tre andre gener, DRB3, DRB4 og DRB5. DP- og DQ-grupperne har to gener, DPA og DPB og DQA og DQB. Alfa- og beta-delene kan også komme fra det samme gen eller forskellige kromosomer.
Det er til tider blevet foreslået, at kendskab til DRB1 var tilstrækkeligt, eller at andre kombinationer i hvert fald var mindre vigtige i forbindelse med karakterisering af, hvordan HLA-klasse II molekylerne fungerer. Det viser sig imidlertid, at flere andre typer HLA-klasse II spiller en væsentlig rolle i forbindelse med f.eks. autoimmune lidelser og i forhold til ikke at afstøde transplanterede organer. De kan også være afgørende for behandling af andre sygdomme, så interessen vokser for at skabe immunterapibehandlinger, der genkender dem.
Under alle omstændigheder er der mange kombinationsmuligheder i HLA-klasse II-systemet, og da kun DRB1-molekylerne er blevet undersøgt og kortlagt grundigt, har man manglet en fuldstændig forståelsen af hele HLA-klasse II-komplekset.
Store datasæt og maskinlæring
For at forstå, hvordan de utallige HLA-klasse II-gener påvirker vores helbred, havde Morten Nielsen og hans kolleger brug for at vide, hvilke slags patogener de genkender, og hvordan de præsenterer dem for vores immunforsvar. Sidst i processen valgte de - for at finde ud af, hvilke regler der definerer HLA-klasse II - at integrere store datasæt af høj kvalitet, og som dækker en bred vifte af HLA-klasse II-molekyler og deres specificiteter. De brugte skræddersyet maskinlæring og forbedrede derved evnen til nøjagtigt at forudsige, hvordan de fungerer.
”For tyve år siden kiggede vi på 500 datapunkter fra et molekyle, men vi fandt hurtigt ud af, at der var regler for hvordan de virkede. Vi behøvede ikke at måle alt. Så både vores forståelse og den tilgængelige teknologi voksede gradvist. Vi er gået fra ét molekyle i vores første artikel til 50.000 molekyler i vores seneste artikel. Alt sammen beskrevet i detaljer,” siger Morten Nielsen og fortsætter:
”Vi har overvundet forhindringerne og har nu en fuld forståelse af, hvad hvert enkelt HLA-klasse II-molekyle gør. For eksempel er vores værktøjer de sidste 15 år blevet brugt til at udvikle kræftimmunterapi, og de har fungeret som hjørnesten for mange virksomheder, der udvikler kræftvacciner. Vores værktøjer er de mest anvendte. Med vores nye artikel tilbyder vi nu den fulde værktøjskasse - en værktøjskasse, der også kan bruges til virusinfektioner og autoimmune sygdomme. Der vil stadig være meget forskning inden for dette område, men konceptuelt tror jeg, at rejsen er afsluttet, og jeg tror ikke, at der vil ske mere.”
